目前免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗，其在局部进展期胃癌围手术期治疗中的探索也是近几年的热点。进展期胃癌即使接受外科手术治疗，5年生存率仍偏低，疗效欠佳。术后辅助化疗可延长局部进展期胃癌患者的生存时间，新辅助化疗可使肿瘤降期，延长生存时间。虽然免疫检查点抑制剂目前在局部进展期胃癌围手术期治疗中广泛应用，但同时也面临着应用指征、适用人群、疗效相关并发症处理等诸多问题。笔者梳理目前进展期胃癌免疫检查点抑制剂相关临床研究结果，并结合临床实践经验，深入阐述其应用现状和临床问题。
胃肿瘤；免疫检查点抑制剂；围手术期；疗效；不良反应
世界卫生组织2020年统计报告显示：我国每年约有48万新发胃癌病例，死亡病例约37万，我国仍然是以进展期胃癌为主的胃癌大国，治疗现状欠佳，其高居我国恶性肿瘤死亡人数第3位［1］。2018年中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国88 340例胃癌手术患者资料，其中局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）占比为70.8%［2］。LAGC患者行根治术后的高复发转移率，严重影响患者生存时间，为改善LAGC患者生存，学者们开展系列围手术期放化疗临床研究，但疗效仍差强人意。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在进展期胃癌中的应用是国内外研究的热点。笔者查阅相关文献，梳理ICIs在LAGC应用的相关临床研究结果，并结合自身的临床经验，深入阐述其应用现状和临床问题。
一、免疫检查点抑制剂在胃癌中的应用现状T6D帝国网站管理系统
（一）ICIs在晚期胃癌中应用现状T6D帝国网站管理系统
随着CHECKMATE?649研究结果的发布，ICIs联合化疗已经成为晚期人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性胃癌患者的一线标准治疗方案。已有的研究结果显示：与安慰剂联合化疗比较，ICIs联合化疗可显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间（overall survival，OS）［3］。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023》根据一系列临床研究结果对不同ICIs药物进行推荐，对于晚期胃癌，纳武利尤单克隆抗体和信迪利单克隆抗体（PD?L1综合阳性分数≥5分），替雷利珠单克隆抗体（PD?L1肿瘤细胞阳性比例评分≥5%）联合化疗为Ⅰ级推荐［4］。随着ICIs在晚期胃癌治疗中振奋人心的临床研究结果公布，胃癌学者积极探索ICIs在进展期胃癌围手术期中的应用。T6D帝国网站管理系统
（二）ICIs在LAGC新辅助治疗中应用现状T6D帝国网站管理系统
近年多项Ⅱ期单臂临床研究结果显示：在LAGC新辅助治疗中，化疗联合免疫治疗在提高患者病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率方面存在明显的优势［5?9］。RESOLVE研究结果显示：替吉奥+奥沙利铂（SOX方案）新辅助化疗后pCR率为5.6%，目前公布的化疗联合免疫治疗新辅助化疗后pCR率为18.8%~45.0%［10］。Yuan等［11］开展的RCT比较化疗联合ICIs和单纯化疗在cT3~4aN+M0期的可切除胃癌或食管胃结合部腺癌中的近期疗效，结果显示：化疗联合ICIs组的pCR率（ypT0N0期）更高（22.2%比7.4%，P=0.030），肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）0/1的比例更高（44.4%比20.4%），化疗联合ICIs组与单纯化疗组TRG 0/1的风险差异为22.7%（95%CI为5.8%~39.6%，P=0.009），达到研究预定的终点。一系列Ⅱ期临床研究结果显示：与单纯化疗比较，化疗联合ICIs可提高患者的pCR率及主要病理学缓解（major pathological response，MPR）率，Ⅲ期围手术期临床研究MATTERHORN和KEYNOTE?585也证实化疗联合ICIs相较安慰剂联合化疗可以显著提升患者的pCR率［12?13］。遗憾的是KEYNOTE?585研究中无事件生存、OS未达到预设的终点，而MATTERHORN研究尚未公布生存数据，化疗联合ICIs对LAGC患者的长期生存获益仍不明确。T6D帝国网站管理系统
（三）ICIs在LAGC术后辅助治疗中的应用现状T6D帝国网站管理系统
术后辅助治疗方面，2023年中国临床肿瘤学会上公布的ATTRACTION?5研究结果显示：免疫辅助治疗未能给局部进展期胃癌患者带来获益。该研究共纳入755例患者，纳武利尤单克隆抗体联合化疗组和安慰剂联合化疗组的3年无复发生存率分别为68.4%（95%CI为63.0%~73.2%）和65.3%（95%CI为59.9%~70.2%），未达到预设的统计学差异。亚组分析结果显示：pStage ⅢC期及PD?L1 TPS≥1%的患者可能从术后化疗联合ICIs中获益［14］。ATTRACTION?5研究作为1项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究，其结果让化疗联合ICIs在术后辅助治疗中的应用前景不甚乐观。笔者认为：ATTRACTION?5研究入组患者的整体基线可能存在偏移，比如肿瘤位置（胃食管结合部癌占比较少，Checkmate577研究结果显示ICIs在胃食管结合部癌术后辅助治疗中可使患者获益），PD?L1阳性患者占比较少等；化疗联合ICIs组较单纯化疗组完成率低（61.5%比71.4%）。这些因素是否会影响研究结果尚未可知，因此，在术后辅助治疗中，探索化疗联合ICIs的获益人群，如何进一步开展临床研究值得胃癌学者思考及探索。T6D帝国网站管理系统
（四）ICIs在特殊类型LAGC围手术期治疗中应用现状T6D帝国网站管理系统
近年来随着分子病理学的发展，学者们提出一些新的胃癌分子分型策略。2014年根据癌症基因组图谱分析提出4种分子亚型，其中，EB病毒相关性胃癌和微卫星高度不稳定（microsatellite instability?high，MSI?H）和（或）错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）胃癌是免疫治疗可能获益的类型［15］。Shah等［16］采取动态单细胞转录组测序技术对应用化疗联合ICIs前后EB病毒阳性和阴性胃癌的肿瘤免疫微环境进行解析，结果显示：EB病毒阳性胃癌患者存在EB病毒抗原特异性CD8+ T细胞亚群（ISG?15+CD8+ T细胞），而更高基线水平的ISG?15+CD8+ T细胞能够预测更好的免疫治疗响应。1项纳入61例经帕博利珠单克隆抗体治疗的胃癌患者研究，其中6例为EB病毒阳性，客观缓解率（objective response rate，ORR）为100%［17］。这提示ICIs在EB病毒相关胃癌的治疗中更具前景。但该群体占比较少，目前相关数据均为小样本研究，还需更多研究证实ICIs在EB病毒阳性胃癌治疗中的地位。CheckMate?649研究结果显示：MSI?H型胃癌患者化疗联合ICIs组较单独化疗组的中位OS显著延长（38.7个月比12.3个月）［3］。这提示MSI?H为ICIs治疗的获益因素。2项关注MSI?H/dMMR局部进展期胃癌新辅助治疗的临床研究结果初步显示：ICIs治疗在该类患者围手术期中表现出色。GERCOR NEONIPIGA研究结果显示：双免新辅助治疗后，pCR率达到58.6%［18］。INFINITY研究结果显示：ICIs治疗后该类患者pCR率为60%，MPR率为80%［19］。值得关注的是采用新辅助治疗的MAGIC研究结果显示：MSI?H/dMMR患者不能从新辅助化疗中获益（9.6个月比19.5个月，P =0.03）［20］。术后辅助化疗的CLASSIC研究结果显示：术后辅助化疗并不能改善MSI?H患者的生存情况［21］。这预示着ICIs可能会成为MSI?H/dMMR LAGC患者围手术期的主要治疗手段。目前相关Ⅱ期临床研究的生存数据以及后续大型Ⅲ期临床研究的开展令人期待。T6D帝国网站管理系统
ICIs联合靶向治疗同样是目前LAGC围手术期治疗的研究热点。KEYNOTE?811研究结果显示：化疗联合ICIs和曲妥珠单克隆抗体可提高HER2阳性晚期胃癌患者的ORR（72.6%比58.4%），与单独曲妥珠单克隆抗体联合化疗比较，疾病进展或死亡风险降低了29%（HR=0.73，95%CI为0.61%~0.87%）［22］。HER2阳性LAGC患者中，目前开展的1项Ⅱ期临床研究共纳入18例患者，12例患者行D2根治术，其中pCR率为58.3%，MPR率为66.7%，R0切除率为100%［23］。另1项研究纳入16例HER2阳性LAGC患者，结果显示：pCR率为31.3%，MPR率为56.3%，具体生存分析有待进一步结果的揭示［24］。另外，claudin18.2是目前胃癌治疗领域的热门靶点，GLOW研究显示了其在晚期胃癌一线治疗中的有效性，在晚期一线治疗中联合免疫治疗的临床研究正陆续开展，40%的阳性率使其在胃癌治疗中的地位举足轻重［25］。其他联合抗血管生成靶向药物的临床研究也有待进一步生存数据的公布。
在治疗模式上国内学者同样进行了探索。SHARED研究结果显示：化疗联合ICIs及放疗可达到42.1%的pCR率和73.7%的MPR率［26］。这可能与放疗导致的肿瘤微环境重塑，肿瘤细胞表面MHC表达上调，增强了细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别有关，进而增强肿瘤细胞对ICIs的敏感性。放疗与ICIs的联用可否为胃癌治疗带来新的突破同样令人期待。
二、免疫检查点抑制剂应用于LAGC围手术期面临的问题T6D帝国网站管理系统
（一）如何进行LAGC新辅助治疗后疗效评估T6D帝国网站管理系统
相对晚期胃癌的研究而言，LAGC的临床研究无法短时间内获得生存数据，所以相关临床研究为了保证时效性，常采用pCR率和（或）MPR率作为临床研究终点。KEYNOTE?585研究结果显示：化疗联合ICIs组较单纯化疗组的pCR率提升了10%，但无事件生存期、OS均未达到预设的研究终点，且在亚组分析中未观察到可从免疫治疗中明确获益的亚组患者，包括PD?L1表达阳性患者［12］。新辅助治疗后病灶达到pCR代表对治疗更敏感，理论上可获得更好的生存效果。多数回顾性研究结果也得出pCR或MPR的患者有更好的生存结果［27?30］。彭良群等［31］随访21例化疗后获得pCR患者的生存情况，结果显示：3年无复发生存率和总生存率分别达到90.2%和90.5%。笔者单位回顾分析551例接受新辅助化疗患者的临床资料，结果显示：TRG 0/1患者的3年OS优于TRG 2/3（70.9%比48.8%，P<0.001）［32］。笔者认为：前期结果多出自单纯化疗后获得pCR和（或）MPR的生存数据，而不同治疗模式获得pCR和（或）MPR的预后有差异［33?34］。1项纳入美国国家癌症数据库413例新辅助治疗后获得pCR患者的研究结果显示：新辅助化疗患者的5年总生存率优于新辅助放化疗（94.0%比60.0%，P<0.01）［35］。这可能与新辅助放化疗获得pCR的部分原因是放疗的局部作用，不能完全反映全身状态有关。在LAGC新辅助治疗中，pCR和（或）MPR主要评估切除病灶的状态，而复发转移的关键是微转移灶的清除。ATTRACTION?5研究的失利，推测可能与胃癌根治术后，肿瘤微环境出现重大改变有关。ICIs治疗与肿瘤的微环境息息相关，肿瘤病灶与微转移灶的肿瘤微环境不尽相同，化疗联合ICIs获得的pCR和（或）MPR主要是对肿瘤病灶评估的结果，不能完全反映全身状态。不同治疗模式获得pCR和（或）MPR的预后不同，化疗联合ICIs产生的pCR和（或）MPR患者的长期生存数据尚无大规模报道。因此，笔者建议：研究者对待pCR和（或）MPR替代OS作为主要研究终点应更加谨慎。另一方面，pCR和（或）MPR可快速获得，作为预测新辅助治疗效果的终点指标可以加快新疗法的测试，笔者认为：可考虑将其作为部分Ⅱ期临床研究的主要终点，但不推荐在Ⅲ期临床研究中取代OS。T6D帝国网站管理系统
（二）LAGC围手术期ICIs治疗人群的选择T6D帝国网站管理系统
ATTRACTION?5和KEYNOTE?585研究的失利提示，在LAGC围手术期进行全人群的ICIs应用道路坎坷，筛选出有效人群可能是未来的探索方向。目前较为明确的ICIs治疗获益人群为EB病毒阳性胃癌和MSI?H/dMMR胃癌，两者在胃癌全人群占比均较低，难以满足尽可能筛出有效人群的需求。KEYNOTE?062和CHECKMATE?649研究结果显示：PD?L1表达水平与ICIs治疗的疗效密切相关［36］。但在CHECKMATE?032、ATTRACTION?2、PANDA研究以及JAVELIN 300研究中，均未观察到PD?L1表达水平的预测价值［37?39］。LAGC围手术期Ⅲ期临床研究（KEYNOTE?585）中同样未观察到PD?L1表达阳性人群可从免疫治疗中明确获益，因此，笔者认为：PD?L1表达水平难以作为指导LAGC围手术期应用ICIs的有效生物标志物。在非小细胞肺癌1项预测ICIs疗效的研究中，基于血液的蛋白质谱技术将肿瘤分为宿主免疫分类器?热型及宿主免疫分类器?冷型，结果显示：无论PD?L1表达如何，宿主免疫分类器?热型组患者的中位生存时间显著长于冷型组［40］。这提示未来研究者可以采取多组学、单细胞测序等多种手段探索预测胃癌ICIs治疗疗效的标志物，目前笔者单位采取单细胞测序技术，陈凛教授利用蛋白质组学手段进行相关探索［41］。
ICIs相关毒性可累及人体所有器官及组织，主要为胃肠道毒性（16%）、肝脏毒性（1l%）、内分泌不良事件（8%）［42］。KEYNOTE?585研究结果显示：化疗联合ICIs组和安慰剂联合化疗组3级和（或）4级治疗相关不良反应发生率分别为65%和63%，手术相关不良反应发生率分别为23%和20%，ICIs不增加严重不良反应的发生率［12］。ICIs相关毒性有其特殊性，发生率较高的免疫性肠炎、免疫性肝炎以及免疫性肾炎处理均较棘手，治疗周期长。ICIs中，细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂致死性免疫相关不良事件的发生率较PD?1/PD?L1抑制剂高，达到1.08%，主要由出血性结肠炎导致。PD?1/PD-L1抑制剂死亡原因多为肺炎、肝炎和神经毒性［43］。在临床工作中，笔者建议：应对ICIs相关毒性有充分的认识，尽量避免致死性不良事件的发生，对存在肝炎、心脏及肺部基础疾病的患者应谨慎使用ICIs。
ICIs作为近年来胃癌治疗领域的重大突破，在成为晚期胃癌一线治疗后积极向LAGC围手术期治疗推进。一系列临床研究显示了ICIs在LAGC围手术期具有广阔的应用前景，但同时也存在较多的问题与争议，部分Ⅲ期临床研究的失利提示需要进一步界定获益人群。ICIs治疗方案及模式的进一步细化，寻找最佳组合，探索不同治疗的干预时机包括免疫治疗药物的耐药等都是未来研究方向。笔者坚信：随着新技术的应用，更多精准预测免疫治疗疗效的生物标志物将被研究与发现；同时，伴随大型临床研究的开展，目前LAGC围手术期应用ICIs的全人群、低效率的局面将发生改变，这将进一步合理与规范地提升LAGC患者的生存情况。
参考文献T6D帝国网站管理系统
程向东.局部进展期胃癌围手术期免疫检查点抑制剂的应用策略[J].中华消化外科杂志,2024,23(3):339-344.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240219-00116.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第3期